Men weet sinds lang dat de aanwezigheid van tenminste één Y-chromosoom leidt tot het mannelijk geslacht en dat de afwezigheid van een Y-chromosoom leidt tot het vrouwelijk geslacht. Het Y-chromosoom is dominant, vermits het aantal X-chromosomen geen invloed heeft op het geslacht. Zowel 46,XY als 48,XXXY individuen hebben een mannelijk fenotype.

Hoewel er uitzonderingen zijn op deze regel laat dit model toe het volgende te begrijpen. Op het Y-chromosoom bevinden zich bepaalde determinanten die zullen leiden tot de ontwikkeling van de testis. Indien deze determinanten ontbreken zal de indifferente gonade zich ontwikkelen tot een ovarium. Dit gebeurt gedurende de tweede maand van de foetale ontwikkeling. Het gonadaal geslacht (de aanwezigheid van een testis of een ovarium) zal op zijn beurt het fenotypische geslacht (derde en vierde maand) en het cerebraal geslacht (vierde en vijfde maand) van de foetus bepalen, via de produktie van geslachtshormonen gedurende kritische perioden van foetale differentiatie. Zowel het fenotypisch als het cerebraal geslacht zullen de "gender identity" van het individu bepalen na de geboorte, gemoduleerd door vroege postnatale psychosociale invloeden.

 Hoewel men nog weinig weet over de differentiatie van het cerebraal geslacht, werd de differentiatie van het fenotypisch geslacht goed bestudeerd. In het 4 weken oude embryo ontwikkelen de gonaden zich uit het coeloomepitheel en rond de vijfde week migreren primordiale geslachtscellen naar de gonade. Deze geslachtscellen zullen beginnen differentiëren rond de zesde week. In een mannelijk individu zullen rond deze tijd zowel Leydig als Sertoli cellen verschijnen, terwijl het in een vrouwelijk individu veel langer zal duren vooraleer primordiale follikels worden aangetroffen.

De geslachtsdeterminatie is dus het gevolg van de aanwezigheid of afwezigheid van minstens één Y-chromosoom.

Jarenlang hebben wetenschappers geprobeerd de geslachts-determinerende regio op het Y-chromosoom te identificeren. Het bestaan van mannelijke individuen met allerhande structurele afwijkingen van het Y-chromosoom liet toe aan te nemen dat deze regio zich op de korte arm van het Y-chromosoom bevond. Men ontdekte een H-Y antigen dat als marker werd beschouwd voor de mannelijke sexuele ontwikkeling. Nochtans ontdekte men mannelijke individuen die H-Y negatief waren, en de zoektocht kon verdergaan. Gedurende enige jaren stelde men het ZFY gen verantwoordelijk voor de mannelijke geslachtsdeterminatie, doch heden weet men dat er eigenlijk minstens 19 verschillende genen verantwoordelijk zijn voor de testiculaire geslachtsdeterminatie, waarvan het belangrijkste gen het SRY gen blijkt te zijn, gelokaliseerd op de 1A1 regio van het Y-chromosoom, dicht bij de pseudo-autosomale regio, waar uitwisseling tussen het X- en het Y-chromosoom plaatsvindt gedurende de meiose. Deze uitwisseling is de verklaring voor het voorkomen van volkomen normale vrouwen met een 46,XY karyotype waarbij de SRY determinant ontbreekt op het Y-chromosoom. Indien de belangrijkste testis-determinerende genen afwezig zijn zullen de gonaden zich omvormen tot ovaria, en zullen er normale inwendige en uitwendige vrouwelijke geslachtsorganen gevormd worden.

Anderzijds zijn er ook volkomen normale mannen beschreven met een 46,XX karyotype, waarbij het SRY gen op hun X-chromosoom voorkomt.

Het volstaat echter niet dat de testis-determinerende genen afwezig zijn om een normale ontwikkeling van een ovarium te bekomen. Op het X-chromosoom zijn er ook genen aanwezig die een normale ovariële ontwikkeling reguleren. Zo regelt bijvoorbeeld een gen op de korte arm van het X-chromosoom het atresieritme in de ovaria.

Samengevat:

Echt hermafroditisme is uitzonderlijk zeldzaam en betekent dat een individu beschikt over zowel testiculair als ovarieel gonadaal weefsel. Verschillende vormen werden beschreven, waarbij of de combinatie van een testis met een ovarium aanwezig is, of een gonade die zowel tubuli seminiferi als primordiale follikels bevat, de zogenaamde ovotestis. Meestal zijn ook de inwendige geslachtsorganen gemengd en de uitwendige ambigu. Zowel eileiders, een baarmoeder, epididymair weefsel en een ductus deferens kunnen in hetzelfde individu voorkomen. De meeste echte hermafrodieten worden als jongetjes geregistreerd, omwille van de hypertrofische clitoris - tot de grootte van een echte penis- en fusie van de labia, met de vorming van een scrotum. Soms kan een testis in het scrotum worden gepalpeerd. Indien een ovarium en een ovotestis aanwezig zijn, zijn de externe genitalia vaak slechts matig geviriliseerd. Rond de puberteit kan borstontwikkeling plaatsvinden en soms kunnen echte hermafrodieten menstrueren en ovuleren. In een enkel geval werd zelfs een zwangerschap beschreven. De mannelijke vruchtbaarheid is meestal ernstig gestoord, zodat de mythe van de auto-impregnatie tot het rijk der fabelen moet worden verwezen.

Chromosomaal onderzoek van dergelijke individuen toont meestal een normaal vrouwelijk karyotype (46,XX). In deze gevallen kan men veronderstellen dat het hermafroditisme het gevolg is van de partiële aanwezigheid van het SRY gen op een van de X-chromosomen (zoals bij XX-mannen). Sommige hermafrodieten vertonen echter een 46,XX/46,XY mosaicisme of zelfs een normaal 46,XY mannelijk karyotype. Men vermoedt dat de mozaiekvormen voorbeelden zijn van complete chimeren (fusie van twee zygoten of bevruchting door twee zaadcellen) en dat het mechanisme dat leidt tot 46,XY hermafroditisme hetzelfde is als datgene dat leidt tot 46,XY vrouwen.

8.2.2.1. Testiculair feminisatiesyndroom.

De complete vorm van dit syndroom (het syndroom van Morris) is vrij zeldzaam (1/60000). Het wordt gekenmerkt door een volledig vrouwelijk fenotype, met normale vrouwelijke externe genitalia, doch een blind eindigende vagina. Interne vrouwelijke genitalia ontbreken volledig. Deze individuen hebben ook totaal geen lichaamsbeharing (tall hairless women). Meestal komen deze vrouwen bij de dokter omdat zij niet gaan menstrueren. Soms vindt men een inguinale hernia, doch indien men deze nauwkeurig onderzoekt, kan men in deze zogenaamde hernia een testis terugvinden. Hoewel deze individuen een vrouwelijke "gender" hebben, vindt men een mannelijk (46,XY) karyotype en steeds de aanwezigheid van testes. Deze genetisch bepaalde aandoening wordt gekenmerkt door een totale afwezigheid van androgeenreceptoren in de weefsels, zodat het foetaal geproduceerd testosteron geen effect kan uitoefenen op de ontwikkeling van de Wolffiaanse structuren. Anderzijds zorgt de testiculaire produktie van de Müllerian-inhibiting-factor voor een normale inhibitie van de Mülleriaanse tractus, zodat geen interne genitalia worden aangelegd. Incomplete vormen van dit syndroom (syndroom van Reifenstein, Rosewater, Gilbert-Dreyfus) leiden tot vrouwelijke individuen, doch met een min of meer variabele graad van virilisatie van de externe genitalia.

De klinische diagnose wordt geconfirmeerd door bepaling van het karyotype (XY) en de aanwezigheid van een 'mannelijke' testosteronconcentratie. Na de puberteit moeten de intra-abdominale testikels verwijderd worden wegens risico tot ontaarding.

8.2.2.2. Syndroom van Imperato-Mc Ginley

Deze individuen hebben wel androgeenreceptoren doch missen het 5-alfa-reductase enzym dat testosteron omzet in zijn actieve intracellulaire vorm, het dihydrotestosteron. Gedurende de embryonale periode leidt testosteronproduktie tot de ontwikkeling van de mannelijke interne genitalia, de Mülleriaanse tractus zal oblitereren, maar alle processen van externe virilisatie die later plaatsgrijpen (en die afhankelijk zijn van het dihydrotestosteron) zullen gestoord zijn. De genitale tuberkel zal niet viriliseren en de externe genitalia worden van het vrouwelijk type. Bij de puberteit zal de toegenomen androgeenproduktie het enzymdefect compenseren, zodat secundaire virilisatie kan optreden. Vermits het dihydrotestosteron specifiek de haarfollikels stimuleert, zullen deze patiënten ook weinig lichaamsbeharing hebben. Omwille van de virilisatie die in deze individuen optreedt, zullen zij toch meestal als jongens worden opgevoed en hun "gender" identiteit zal mannelijk zijn.

8.2.2.3. Stoornissen in de biosynthese van het testosteron

Indien de testosteronproduktie niet normaal verloopt zullen de Wolffiaanse kanalen niet ontwikkelen. Indien de Müllerian-inhibiting-factor wel normaal wordt geproduceerd, zullen zich geen interne genitalia vormen, zoals in het testiculair feminisatiesyndroom. Indien de foetus zelf geen testosteron produceert, zullen de maternele oestrogenen tijdens de zwangerschap de ontwikkeling van vrouwelijke externe genitalia bevorderen.

8.2.2.5. Het syndroom van Swyer

Dit syndroom wordt gekenmerkt door de afwezigheid van enig gonadaal weefsel in de foetus. Men vindt enkel "streak" gonaden terug (dysgenetische, fibreuze organen zonder spermatogenetische structuren noch primordiale follikels). Deze individuen hebben een mannelijk 46,XY karyotype en men vermoedt dat de testis zeer vroegtijdig degenereert tijdens de foetale ontwikkeling. Er is een totale afwezigheid van de produktie van zowel testosteron als Müllerian-inhibiting-factor, zodat de interne en externe genitalia van het vrouwelijk type zijn. De oorzaak van dit syndroom is onbekend.

Alle vormen van vrouwelijke intersexen zijn het gevolg van androgeenimpregnatie van een vrouwelijke foetus tijdens de prenatale periode nadat de interne genitalia zijn aangelegd, en resulteren dus enkel in een virilisatie van de externe genitalia.

8.2.3.2. Congenitale bijnierhyperplasie (het adrenogenitaal syndroom)

Deze aandoening wordt gekenmerkt door een fout in de steroidproduktie ter hoogte van de bijnier. Om het mechanisme van de virilisatie in dit syndroom te begrijpen is het noodzakelijk om enig inzicht te hebben in de steroïdsynthese ter hoogte van de bijnier. Normaal wordt cholesterol omgezet tot progesteron. Progesteron wordt verder enzymatisch omgezet tot het 17-hydroxy-progesteron dat op zijn beurt door twee enzymen wordt omgezet tot zowel testosteron als cortisol. Progesteron kan ook verder omgezet worden tot aldosteron. De meest voorkomende vorm van congenitale bijnierhyperplasie is de afwezigheid van het 21-hydroxylase enzym dat zowel progesteron tot aldosteron als 17-hydroxy-progesteron tot cortisol converteert. Het resultaat is een bijnierinsufficiëntie (cortisoltekort) en mogelijk stoornissen in de water- en electrolietenhuishouding (aldosterontekort). Omwille van een positief feedback mechanisme zal de hypofysaire ACTH secretie toenemen zodat de cholesterol-progesteron omzetting gestimuleerd wordt. Het teveel aan progesteron dat wordt geproduceerd wordt omgezet tot 17-hydroxyprogesteron en androgenen, met virilisatie als gevolg.

Hoewel er verschillende enzymdefecten zijn beschreven, is de 21-hydroxylase deficiëntie het meest frequent. Pasgeboren meisjes met deze autosomaal recessieve genetische aandoening hebben ambigue externe genitalia, met clitorishypertrofie en soms fusie van de labia. Corticoid suppletie zal verdere virilisatie tegengaan en correctieve heelkunde is essentieel van zodra de diagnose gesteld wordt. In ernstige vormen van het adrenogenitaal syndroom is er eveneens een aldosterondeficiëntie die kan leiden tot extreem zoutverlies (salt loosing). Dit is potentieel letaal indien het niet onmiddellijk herkend en gecorrigeerd wordt. In minder ernstige, miskende vormen, kan het gebeuren dat het kind als jongetje wordt opgevoed en dat het nooit een vrouwelijke puberteit meemaakt. Menstruatie en borstontwikkeling kunnen dan achterwege blijven.

Hoewel afwijkingen van de tubae zeldzaam zijn, zijn er vormen van partiële atresie of hypoplasie beschreven (lange kronkelende tubae met een zeer dunne spierwand). Deze afwijkingen zullen slechts gevonden worden bij een grondige infertiliteitsexploratie (hysterosalpingografie en laparoscopie) en hebben overigens geen functionele gevolgen. Een zeldzame keer heeft een tuba meer dan één abdominaal ostium.

Ontwikkelingsstoornissen van de uterus zijn het gevolg van het onvolledig ontwikkelen van de Mülleriaanse structuren. Normaliter versmelten deze kanalen van distaal naar proximaal, zodat één corpus (uterus simplex), één cervix en één vagina ontstaan. Indien de versmelting onvolledig gebeurt, kan dit aanleiding geven tot een uterus bicornis unicollis (twee baarmoederholten, één cervix, één vagina); een uterus bicornis bicollis (twee baarmoederholten, twee cervices, één vagina) of een uterus didelphys (volledige ontdubbeling tot en met de vagina). Een minder uitgesproken variant van de uterus bicornis unicollis is de uterus arcuatus. Indien een asymmetrische ontwikkeling plaats vindt van beide zijden, kan dit het ontstaan geven aan een uterus unicornis met of zonder rudimentaire (meestal afgesloten) hoorn. Verder zijn ook de uterusatresie of -hypoplasie en de cervixatresie beschreven. De uterus septatus en subseptus kunnen slechts via laparoscopische onderzoek van de uterus arcuatus worden onderscheiden. Hierbij bevindt zich in het cavum uteri een septum dat gemakkelijk hysteroscopisch kan worden verwijderd.

Afwijkingen van de uterus kunnen naast infertiliteitsproblemen en herhaald miskraam ook de oorzaak zijn van menstruele klachten (dysmenorroe) en kunnen worden opgespoord via transvaginale echoscopie, hysterografie of laparoscopie.

De vaginale aplasie of agenesie (syndroom van Rokitansky-Kuster-Hauser) gaat gepaard met een aplasie van de uterus en is een zeldzaam syndroom (1/10.000). Deze individuen hebben een normaal vrouwelijk karyotype, normale externe genitalia en secundaire geslachtskenmerken, doch vertonen amenorroe en soms een klein hematometra indien er een functionele uterushoorn aanwezig is. De ovaria zijn functioneel en de therapie bestaat uit de creatie van een neovagina bij het begin van de sexuele activiteit.

De aanwezigheid van een septum in de vagina kan het gevolg zijn van laterale fusiestoornissen (volledig of partieel longitudinaal septum) of zeldzamer van een verticale fusiestoornis (transversaal septum). Soms kan een dergelijk septum een obstructie veroorzaken met een hematocolpos als gevolg. De behandeling is eenvoudig heelkundig.

Het totaal niet geperforeerd hymen (hymen imperforatum) is ook eenvoudig heelkundig te behandelen. Hiernaast bestaan er verschillende varianten, zoals het hymen semilunare, cribriforme, septum, annulare, welke allen aanleiding kunnen geven tot dysmenorroe en een zekere graad van hematocolpos.